新研究陆续亮相，玛仕度肽开启降低肝脏脂肪、抗纤维化治疗新路径。

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗引起的慢性进展性肝病，疾病谱包括脂肪性肝病（FLD）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及其相关肝纤维化和肝硬化[1]。MAFLD患者预后不佳主要与心血管疾病和非肝脏恶性肿瘤有关，合并进展期纤维化时肝脏相关事件（肝脏失代偿、肝细胞癌、肝移植或肝脏相关病死）显著增多[1]，而通过早期、规范的治疗，可阻止肝脏疾病进展，降低心脑血管事件发生率，提高患者生活质量，延长寿命[2]。

另外，肝纤维化是MASH向肝硬化发展过程中的关键步骤，也是肝脏相关结局的关键预测指标[2]。通过有效的治疗，能进一步控制肝纤维化的发展，甚至逆转肝纤维化，从而提高患者的生活质量并延长生存期[3]。因此，如何实现肝脏脂肪的减少及肝纤维化的改善，一直是学界关注的热点话题。

2025年6月20日-23日，美国糖尿病协会（ADA）第85届科学年会在芝加哥盛大召开。在本次会议上，多项研究揭示了新型减重药物胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽在减少肝脏脂肪、改善纤维化方面的优势，引发广泛关注。

基于肠促胰素的疗法因其显著的降糖和减重效果备受关注。这项来自北京大学第三医院洪天配教授团队的研究[4]（摘要号：777-P）旨在探讨与GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽相比，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽对肝脏脂肪堆积的改善作用及其潜在机制。

研究方法：饮食诱导肥胖（DIO）小鼠分别给予玛仕度肽（每周30nmol/kg）、司美格鲁肽（每隔一天30nmol/kg）或溶媒对照皮下注射干预8周。检测并分析血糖、体重、肝脏脂质堆积及转录组测序等相关指标。

研究结果：与溶媒对照组相比，玛仕度肽和司美格鲁肽治疗均能降低DIO小鼠空腹血糖和体重。玛仕度肽和司美格鲁肽两种干预可将小鼠血糖控制在相似水平，但玛仕度肽的减重效果更为显著（40.1% vs. 28.1%，P<0.001）。

此外，与司美格鲁肽干预相比，玛仕度肽干预有进一步降低小鼠体脂占比的趋势（11.2% vs. 15.6%，P=0.116），但对瘦体重占比并无显著影响。这些结果表明，在DIO小鼠中，与司美格鲁肽相比，玛仕度肽减重效果更为显著，且其进一步减轻的是体脂而非瘦体重。

研究进一步探讨了不同干预对脂质代谢的影响。结果显示，玛仕度肽和司美格鲁肽干预均能降低血清中的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，以及肝脏中TG、TC和游离胆固醇（FC）含量。肝脏H&E染色和油红O染色结果显示，玛仕度肽或司美格鲁肽干预显著改善了肝脏脂质堆积。值得注意的是，与司美格鲁肽组相比，玛仕度肽组小鼠血清TG（0.58 vs. 0.80 mmol/L，P=0.006）、TC（2.85 vs. 3.97 mmol/L，P<0.001）和LDL-C（0.32 vs. 0.62 mmol/L，P<0.001）水平均显著降低，同时肝脏TC含量也有所下降（0.05 vs. 0.06 μmol/mg蛋白，P=0.045）。这些结果表明，在DIO小鼠中，玛仕度肽改善脂质代谢的作用比司美格鲁肽更为显著。

此外，肝脏转录组测序和KEGG富集分析结果表明，与司美格鲁肽干预相比，玛仕度肽治疗主要激活氧化磷酸化和脂肪酸降解通路，其与脂质代谢相关的基因（Ehhadh、Cyp4a14、Hadha、Fgf21和Gdf15）的表达上调。研究进一步通过TRRUST数据库筛选了差异表达的转录因子，发现激活转录因子3（Atf3）在玛仕度肽治疗组中显著上调，提示ATF3可能是GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽调节肝脏脂质代谢的关键功能转录因子。

研究结论：与GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽治疗相比，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽在减轻DIO小鼠体重和改善肝脏脂肪堆积方面表现出更好的疗效，转录因子ATF3介导的脂质代谢通路改变可能是因为其潜在机制。

MASH表现为肝脏脂肪变性、炎症、肝细胞损伤及进行性肝纤维化。GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽已被证实能降低体重与血糖，但其对MASH及肝纤维化的效果尚不明确。这项来自东南大学附属中大医院李玲教授团队的研究[5]（摘要号：1616-P），探讨了玛仕度肽在MASH和肝纤维化中的疗效及潜在机制。

研究方法：（1）MASH模型：C57BL/6J小鼠连续32周喂养高脂+高果糖+高胆固醇（AMLN）饮食。（2）药物干预：对照组、瑞美替罗组、司美格鲁肽组、GCG组（G1437）、玛仕度肽组，皮下注射。（3）疗效评估：通过生理监测、生化检测和病理分析比较不同药物对MASH和肝纤维化的影响。

研究结果：与载体对照组、瑞美替罗组、司美格鲁肽组、GCG组（G1437）相比，玛仕度肽组显著降低了体重与肝脏重量，血清生化显示转氨酶、甘油三酯、胆固醇下降，相关炎症因子水平下调。病理结果进一步提示：与其他治疗组相比，玛仕度肽有效减少肝脏脂肪积累、缓解组织炎症，及改善肝纤维化。

研究结论：GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽通过多重机制调节糖脂代谢，改善肝脏脂肪堆积、炎症和纤维化，未来可能成为减重、MASH及肝纤维化治疗的重要药物，为脂肪肝患者提供新选择。

GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽何以能在减轻肝脏脂肪和改善纤维化方面展现出优势？对此，学界展开了充分的探索，并已经有了初步的答案——源于GCG受体激活后触发的多维度代谢调控网络（图1）。

图1 GCG受体激活后触发的多维度代谢调控网络[6]

首先，在降低肝脏脂肪方面，GCG受体主要在肝脏表达，直接参与调节三大营养物质代谢，特别是脂肪代谢[6]。GCG受体的激活能够通过多重机制协同作用燃烧肝脏脂肪，包括抑制肝脏脂肪生成，促进脂肪酸氧化，增加糖异生等多个方面减少肝脏脂肪含量[6]。具体而言：

一方面，GCG受体激活抑制脂肪从头合成，增强脂质耐受性。GCG受体激活介导PKA和AMPK信号，使得脂质合成途径中的关键酶乙酰辅酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）被磷酸化从而抑制其活性，能直接抑制肝内从头脂肪合成[7]。

另一方面，GCG受体激活通过刺激脂肪酸β-氧化和脂肪分解，减少肝脏内脂质的累积。GCG受体激活后，通过上调肉碱棕榈酰转移酶1α（CPT1α）等脂肪酸氧化酶的表达，促进肝脏脂肪分解，减少肝脏脂肪含量；此外，从底物学说角度，GCG优先动员脂肪，促进脂肪转化为脂肪酸并进入三羧酸循环，脂肪酸氧化功能，提高基础代谢率[8]。

其次，在改善肝纤维化方面，肝脏GCG受体激活，可降低肝小叶炎症，降低肝纤维化，提高肝细胞存活率。具体而言：

GCG受体激活可刺激体内成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌，其可起到一部分调节作用，例如诱导核因子E2相关因子2（NRF2）核易位，抑制巨噬细胞表达促炎细胞因子，从而阻断核因子κB（NF-κB）激活[9-10]。

FGF21还可显著降低肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和损伤肝细胞促纤维化因子的表达和分泌[9-10]。

总之，GCG通过多重信号通路协同作用，可实现对肝脏脂质代谢的系统性重塑，减轻肝脏脂肪蓄积、改善肝纤维化。

除了作用机制独特，玛仕度肽对肝脏代谢的获益已在多项临床研究中证实。其中，近期发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（

 

NEJM

）上的GLORY-1研究 [11] 证实，玛仕度肽对在基线肝脏脂肪含量（LFC）≥10%的轻中度脂肪肝患者具有改善作用。

 

在这一研究[11]中，6mg剂量组治疗48周后，通过磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定的肝脂肪含量（LFC）平均降低80.2%，76%的受试者实现脂肪肝完全消退（LFC<5%），这意味着近八成单纯肥胖症患者在经过玛仕度肽的治疗后脂肪肝得到了完全的逆转。具体研究结果如图2所示。

图2 通过MRI-PDFF测定的肝脏脂肪含量变化

从ADA 2025揭示的机制到GLORY-1验证的临床疗效，玛仕度肽凭借其独特的GCG/GLP-1双靶点协同作用，在超重/肥胖合并相关代谢性疾病的治疗领域展现出超越单靶点GLP-1激动剂的潜力。

这些发现为攻克超重/肥胖人群中“减少肝脏脂肪”和“改善肝纤维化”这两大核心难题带来了新的曙光。希望随着ADA年会披露的前沿成果持续转化，为患者提供从“减脂”到“护肝”的全链条治疗方案，推动肥胖与代谢相关肝病管理进入精准化、高效化的新时代。